在腹黑及血管外科领域开云体育，小口径（<6mm）血管移植物尚未变成纯熟商场，主要原因在于其恒久畅达性尚未得到相识终了。本文要点关爱组织工程血管移植物（TEVGs）的临床进展，尤其是已投入临床磨练阶段的联系产物，并结合历史配景与改日发展标的先容其近况。

一、先容

尽管医疗技艺不断发展，但临床现实中仍有诸多技艺辛勤亟待打破。举例，在心血管外科领域，内径不及6毫米的小口径血管移植物尚未变成纯熟商场，主要原因在于其恒久畅达性仍未得到有用处理。因此，议论东谈主员采选组织工程（TE）技艺开发的替代传统合成树脂材料的组织工程血管移植物（TEVGs）受到凡俗关爱，有望高傲这一未高傲的临床需求。

本文结合历史配景叙述该领域近况，瞻望改日发展标的，宝贵探讨已投入临床磨练阶段的组织工程血管移植物（TEVG）的临床应用进展。

二、东谈主工血管的发展历史与近况

东谈主工血管的发展可回想至二十世纪50年代。议论东谈主员初度报谈采选聚氯乙烯纤维材料制成东谈主工血管，该材料那时被应用于军用降落伞制造。尔后，议论东谈主员尝试使用聚酯纤维移植物实施腹主动脉瘤置换手术。聚酯血管移植物慢慢发展为机织型与古道型，并通过对纤维破绽进行明胶或胶原包覆变成防渗漏覆膜结构。除材料本人的强度特质外，此类移植物好像通过机体对东谈主工材料的组织反应，变成具有止血功能与恒久经久性的仿内膜及仿外膜结构（器官化重塑）。刻下，聚酯东谈主工血管已成为胸腹主动脉外科手术中大口径（内径≥10mm）血管替代物的主流采用，同期亦然微创导管式主动脉覆膜支架的中枢基础材料。

自二十世纪70年代起，膨体聚四氟乙烯（ePTFE）材料慢慢应用于临床。该材料通过拉伸聚四氟乙烯变成多孔结构，凭借高度疏水性终了抗卵白质、血小板及细胞粘附的特质，属于抗血栓材料限度。经过数十年层状构造与涂层技艺的校正，ePTFE血管移植物现已成为中口径（内径≥6mm且＜10mm）及小口径（内径＜6mm）血管替代物的主要采用，凡俗用于颈部、腹部分支及下肢动脉搭桥手术、赤子先天性腹黑病短捷手术以及血液透析所需的血管通路重建（动静脉分流术）。

刻下部分透析用东谈主工血管采选聚氨酯树脂材料以相沿早期穿刺诊治，但在骨子临床应用中，聚酯纤维与ePTFE依然主要组成材料。诚然大中口径血管移植物在恒久畅达率与经久性方面发达精致，但跟着管径收缩，其畅达性仍呈下落趋势。贸易化ePTFE小口径东谈主工血管在血管恰当性（斟酌血管弹性的诡计之一）方面与生物血管存在显耀互异，导致其难以模拟生物血管的弹性特征。因此，自然血管与东谈主工血管的吻合部位会因恰当性互异产生应力聚会与血流湍流，导致植入早期血栓变成，远期则因吻合部位内膜增生激励局促致使封锁。

若采选自体小口径代用血管（即自体血管移植物）情况若何？以冠状动脉搭桥术中使用的内径不及3毫米的弹性动脉——胸廓内动脉移植物为例，其结构包含内皮细胞（ECs）、平滑肌细胞（SMCs）及丰富的弹性纤维（含表里弹性膜），展现出优异的恒久畅达性、经久性、孕育潜能及自我援救智力，有助于改善患者预后。议论标明，这种移植物在植入体内后好像与自体组织（冠状动脉）整合并保抓限制弹性，通过出动凝血与炎症反应施展收缩/舒张、抗血栓变成等固有生理功能，从而有用预防血栓生成及管腔局促性内膜增生。

透析用东谈主工血管不仅存在前文所述血栓性封锁与内膜增生等问题，还存在穿刺点感染风险。此外，其他由合成树脂等异质材料制成的东谈主工血管名义易变成细菌性生物被膜（细菌微菌落），感染恶化时可激励致死性败血症。当今临床现实中仍衰退理思的小口径东谈主工血管处理决议，这推动了组织工程血管移植物（TEVG）的研发进度。

三、组织工程血管移植物临床应用进展

议论东谈主员于上世纪90年代初度忽视组织工程（TE）理念。自然组织由细胞都集体组成主体结构，并通过细胞外基质（ECM）卵白填充破绽。该技艺通过东谈主工面孔构建相通结构，通常采选胶原卵白等生物源材料或聚乳酸等已获批临床应用的生物可降解高分子团聚物动作细胞孕育支架。然而，支架材料动作生物异质体，存在激励炎症反应及难以弥漫避让的感染风险。因此，无支架三维组织构建技艺成为关键议论标的。

组织工程血管移植物（TEVG）的制造门径主要可分为基于东谈主工支架的构建面孔与基于自体细胞分泌细胞外基质（ECM）的无支架构建面孔。跟着再生医学技艺的逾越，当今该领域呈现出细胞开始万般化、支架交流面孔更正化、3D打印技艺交融解等发展趋势，使得传统分类体系趋向复杂化。

在干细胞生物学领域，议论东谈主员通过要紧打破告捷交流出东谈主类交流多颖异细胞（iPS细胞）。该类型干细胞具有多向分化潜能，在个性化医疗领域展现出关键价值。尤其因其好像通过皮肤、血液等易获取组织进行交流，幸免了伦理争议并裁汰免疫原性风险，故在TEVG应用中备受关爱。但当今仍濒临致瘤风险、线粒体DNA突变、细胞重编程复杂度高及制备资本昂然等问题，这些问题制约了其临床应用。为终了iPS细胞的凡俗临床应用，亟待升迁安全性、裁汰制备资本及优化出产工艺。

基于已投入东谈主体临床磨练阶段的TEVG议论近况，本文聚焦于通过学术文件及国表里监管机构公开信息可获取的案例，要点分析其技艺旅途与临床悠扬进度。

（1）可降解团聚物支架构建法

议论东谈主员于本世纪初初度将可降解团聚物应用于需具备孕育潜能的儿童腹黑外科领域。通过在可降解团聚物支架上教训自体外周静脉细胞构建的TEVG，动作Fontan手术中下腔静脉与肺动脉结合的心外膜通谈应用于临床。针对2001年至2004年转折受移植的25例患者进行的随访夸耀，移植物未发生感染、静脉曲张或钙化征象，主要并发症为无症状性移植物局促（约24%患者需行球囊血管成形术）。

基于上述现实，议论东谈主员抓续优化可降解团聚物的类型与模式以调控机械性能与降解速度。当今，校正型第二代TEVG已投入二期临床磨练阶段。该技艺通过无菌条目下将高密度自体骨髓细胞植入可降解团聚物支架构建TEVG，要点评估移植物局促、血栓变成、感染及破裂等并发症发生率，并探索其孕育重塑机制。

在已实施的4例Fontan手术案例中，3例出现无症状性局促并采纳球囊血管成形术。值得防卫的是，计较流膂力学（CFD）模拟夸耀即使存在局促，血流能源学参数仍处于可控范围。本磨练中TEVG瞎想管径为12-24mm，由于Fontan轮回具有高流量、低压力的特质，TEVG发生急性血栓、推广或破裂等严重并发症的风险相对较低，因此该技艺当今主要适用于低压、高流量的大口径静脉系统（右心系统）。

近期受到关爱的小口径血管移植物包括基于聚碳酸酯聚氨酯（PCU）可降解团聚物构建的TEVG。动作内径6mm的透析用移植物，其首个东谈主体磨练在20例最后期肾衰患者中展现出6个月内启动畅达率80%、次级畅达率100%的精致效果，虽部分病例需二次干扰，但未发生感染病例。针对该透析血管通路移植物（aXess）的证据性磨练已纳入110例最后期肾衰患者，当今21家机构参与议论，但中期酬金及最终闭幕尚未公布。

更具打破性好奇赞佩的是，天下期待已久的内径4mm冠状动脉旁路移植物临床磨练已认真启动。该磨练旨在评估冠状动脉疾病患者采纳该移植物诊治的安全性与有用性，要点跟踪术后感染、血栓变成及移植物封锁等并发症发生率，同期监测血流现象与移植物畅达性。议论还将通过对比临床常用的大隐静脉移植物（SVG）及胸廓内动脉移植物，评估该技艺对患者心功能及术青年涯质料（QOL）的影响。

在该移植物的动物实验中，绵羊冠状动脉旁路移植术后1年畅达率达到72.7%（11例中8例）。对照组成年绵羊使用的大隐静脉移植物（SVG）出现血管推广征象，而该移植物展现出优异血流特质与管径均一性。议论证实该移植物在大动物模子中具备刻下最长畅达期纪录。

（2）脱细胞基质（ECM）支架构建法

通过脱细胞技艺去除东谈主类、牛类或猪类组织器官中的抗原要素所赢得的ECM支架，因更逼近生物体特质而备受关爱。刻下技艺主张在于最大收敛保留ECM结构无缺性的同期终了高效细胞要素捣毁，主要门径涵盖化学法、生物法与物理法。

在贸易化应用方面，牛颈动脉源脱细胞移植物、牛输尿管源脱细胞移植物及东谈主类大隐静脉源脱细胞移植物曾获准上市。其中牛颈动脉源脱细胞移植物于上世纪70年代获泰西批准，动作透析及下肢动脉搭桥用东谈主工血管，50余年间累计植入超50万例。

多项前瞻性立时议论标明，此类异种脱细胞移植物的畅达率与ePTFE等合成材料特地，未领悟显耀上风。此外，比较合成移植物，异种脱细胞移植物在感染或假性动脉瘤等并发症发生时更难通过外科妙技援救，且诊治资本更为昂然。

（3）可降解团聚物与脱细胞基质复合支架构建法

该门径交融可降解团聚物支架与脱细胞基质技艺，其代表性后果为议论东谈主员开发的无细胞血管（HAV）。该技艺率先于1999年通过将平滑肌细胞（SMC）与内皮细胞（EC）植入可降解团聚物支架构建活性TEVG。启动阶段以自体血管细胞动作主要细胞开始，虽具有免疫相容性上风，但其获取需通过创伤性血管活检，且供体年齿及原代细胞特质导致增殖再生智力受限。因此，临床应用中慢慢转向异体供体细胞——将器官捐献者主动脉源SMC教训于可降解团聚物支架，通过生物反应器脉动轮回培养使支架弥漫降解，最终变成以SMC分泌胶原卵白为主体的TEVG。经8周培养后进行脱细胞处理并捣毁同源抗原，所得小口径TEVG于2012年动作透析血管通路应用于泰西60例最后期肾病患者。

此外，实验议论还报谈了由猪主动脉中膜脱细胞片层卷制而成的小口径移植物。该移植物植入大鼠颈动脉后展现出精致畅达性及抗血栓特质。另有议论采选肽修饰鸵鸟颈动脉脱细胞移植物（内径2mm、长20–30cm），在未使用抗凝剂情况下植入袖珍猪股动脉-股动脉旁路模子中，术后20天仍保抓畅达。

术后随访中未不雅察到免疫抹杀反应，二期临床磨练数据夸耀，移植物6个月启动畅达率为63%，1年畅达率降至28%，与ePTFE材料比较未领悟上风。对8例术后16-55周获取的移植物进行组织学分析发现，其管腔侧呈现精致内皮化及平滑肌细胞浸润，夸耀较低炎症反应水平。五年随访数据夸耀次级畅达率达58.2%。当今正在进行两项三期临床磨练，分辩对比HAV与ePTFE及无细胞组织工程血管（ATEV）与自体动静脉分流术的临床效果。其中HAV与ePTFE对比磨练纳入355例血液透析患者，闭幕夸耀HAV组感染率显耀低于ePTFE组（0.93%对比4.54%）。另一项ATEV与自体动静脉分流术对比磨练纳入242例患者，两年随访数据夸耀ATEV组在6个月（81.3%对比66.4%）及12个月（68.3%对比62.2%）功能畅达率方面均具上风。

在周围动脉疾病诊治领域，HAV动作股动脉-膝上腘动脉旁路移植物开展的二期临床磨练中，20例患者两年启动与次级畅达率分辩为58%与74%，与ePTFE及自体静脉移植物疗效特地，且两年内未发生截肢或移植物感染。针对战创伤致肢体血管挫伤患者的议论夸耀，术后30天移植物在畅达率、保肢率及抗感染性方面优于传统合成移植物。把柄最新监管动态，无细胞组织工程血管已获批准用于要紧肢体血运重建及无法实施自体静脉移植的肢体动脉挫伤病例。

（4）细胞片层无支架构建法

议论东谈主员开发的细胞片层构建技艺（TEBV）采选自体皮肤源成纤维细胞（FC）片层包裹柱状模具变成多层结构，经生物反应器脉动轮回培养后变成血管雏形，最终在管腔内层教训自体静脉源内皮细胞（EC）。由于弥漫幸免使用异种或合成材料支架，该技艺在外源性感染与生物毒性风险收敛方面具有显耀上风。

动作透析血管通路开展的二期临床磨练中，10例入组患者最终完成8例移植。闭幕夸耀6个月启动畅达率为60%（5/8），3例因血栓性封锁及组织团块变成导致移植物失功。12个月启动与次级畅达率达86%，最长畅达期达38.6个月，展现出精致远期预后。但该移植物体外制备需耗时6-9个月，存在患者恭候周期长、资本高级产业化进攻。

第二代技艺通过采选异体FC开发可冻存即用型管状组织，并不详EC教训智力。由于培养FC不抒发主要组织相容性复合体Ⅱ类抗原，议论采选干燥冷冻法替代脱细胞处理以裁汰免疫原性。在三例异体移植案例中均未不雅察到免疫抹杀反应：首例患者术后11月因交通事故导致移植物失功；第二例患者术后6周出现脓毒症，其移植物在临终前7天仍保抓畅达；第三例患者术后7月发生血栓性封锁。尽管技艺迭代，产业化进度仍濒临挑战。

初代与二代模子中，通过卷曲细胞拼装膜（CAM）片层变成管状结构构建的TEVG虽取得告捷，但其制备经由依赖非常斥地且难以终了复杂构型。第三代技艺通过干燥同源FC片层并将其切割成带状纤维编织成管，在升迁力学性能与出产效用方面取得打破。力学测试夸耀其破裂压强度高出东谈主体胸廓内动脉。当今该技艺仅在绵羊颈动脉模子中完成初步可行性考据，恒久畅达性数据及临床磨练闭幕尚未公布。

（5）体内原位组织构建法

该门径通过皮下植入硅胶模具，期骗生物驻守反应促使成纤维细胞（FC）生成胶原基组织。议论东谈主员于上世纪60年代末初度尝试以聚酯纤维为增强材料构建此类移植物，但因术后血栓及动脉瘤等问题未能实施。

2004年议论东谈主员忽视小口径"生物管"TEVG想法并抓续优化技艺。在首个东谈主体临床磨练中，两例透析患者术后4个月内均出现移植物局促，其中一例需反复采纳经皮腔内血管成形术（PTA）诊治，最终于术后30个月更换为聚四氟乙烯移植物。另一项针对赤子腹黑外科肺动脉成形术的临床磨练夸耀，移植9个月后补片区域未出现局促或动脉瘤，展现出潜在应用价值。

（6）三维生物打印技艺

三维生物打印技艺通过细胞自拼装智力构建复杂组织结构，其常见工艺是将细胞与基质胶或胶原卵白等水凝胶羼杂变成生物墨水进行打印。议论东谈主员别具肺肠开发出无支架三维打印技艺——该技艺期骗“针山”安装临时固定细胞球体，通过细胞球体间交融变成具有预设模式的三维结构，最终移除辅助安装即可赢得仅含细胞过头分泌细胞外基质（ECM）的血管样组织（图1）。

在临床前议论中，采选该技艺构建的移植物（内径3mm）植入大鼠腹主动脉后展现出与自体静脉特地的短期畅达性。组织学分析夸耀，移植物术后2周即出现平滑肌细胞层状陈设，4周时变成无缺内皮层结构，指示其具有体内重塑潜能。

（7）体表里并吞培养技艺

此更正式技艺通过将三维生物打印血管雏形植入活体动物体内进行生物调控培养，告捷开发出兼具机械强度与生物活性的复合结构移植物。在绵羊颈动脉移植模子中，该移植物术后12个月仍保抓畅达且无动脉瘤变成，其爆破压显耀高于老例组织工程血管。当今联系技艺正处于临床悠扬议论阶段。

（8）细胞膜片自卷曲技艺

该技艺期骗温度反馈性培养皿制备细胞膜片，通过温度变化触发膜片自卷曲变成管状结构。议论东谈主员将自体平滑肌细胞与内皮细胞膜片顺次重复，构建出具有功能分层的血管样组织。在袖珍猪颈动脉置换实验中，术后3个月移植物畅达率达100%，且超声检测夸耀血流能源学参数与自然血管高度匹配。

图1.肯赞门径生物 3D 打印机。这是一款专为临床应用瞎想的生物 3D 打印机，安装在洁净室中，b 生物 3D 打印机的打印门径清楚图，c 由仅由患者皮肤开始的成纤维细胞和细胞分泌的细胞外基质组成的微径细胞东谈主工血管。

在临床前议论中，应用该技艺告捷构建出直径5mm的无支架管状组织。该移植物动作颈动脉-静脉分流通谈植入免疫错误猪模子后，展现出为期3个月的相识畅达性。基于此技艺开展的血液透析通路重建自体移植临床磨练，主要面向需采纳血管通路局促援救、旁路重建或动脉瘤置换的患者群体。该决议通过采集患者皮肤源成纤维细胞变成细胞球体，经三维生物打印制备个性化移植物进行移植，当今磨练数据尚未公布。

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四、结语

东谈主工血管技艺历经七十年发展，组织工程血管（TEVG）自想法忽视于今不外头半。通过回溯TEVG发展历程，咱们得以窥见该领域前驱者们的议论轨迹与丰硕后果。跟着国表里组织工程技艺迭代更正与跨学科交融，TEVG临床应用进度抓续加快。

早期TEVG研发主要聚焦于体外复制活体血管细胞组成与管壁结构。连年议论范式转向瞎想可在体内慢慢纯熟的"活性血管"——移植物植入后借助宿主生物环境完成结构重塑与功能进化，最终变成与自然血管相失色的高功能化组织。

刻下TEVG临床磨练虽仍聚会于赤子心外科及血液透析领域，但议论领域已慢慢拓展至内径≤4mm的末梢动脉旁路移植乃至冠状动脉旁路移植等终极主张。产业化探索方面，议论东谈主员正通过开发通用型iPS细胞、优化异体细胞制备工艺及完善保存技艺等旅途，抓续鼓吹即用型产物的研发进度。TEVG技艺的改日发展值得期待。

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